Polyartritiszek korai felismerése, és a kezelések monitorozása

Dr. Cseuz Regina
Revita Reumatológiai Rendelő, Budapest

A cím két alapvető feladatot jelez, amelyet a családorvostól, mint „frontembertől” elvár a reumatológus szakma. És bizony ez nem kevés! Ideálisan a családorvos, az, aki folyton abban a széleskörű műveltségi állapotban van, mint az érettségi pillanatában lévő fiatal. Hiszen a szakorvos számára sem egyszerű annak az egy vagy két entitásnak a naprakész ismerete, ami a szűkebb világa, de az orvoslás teljes spektrumában nem kell eljárnia nap, mint nap.
Ennek a nem egyszerű feladatnak a betöltéséhez szeretnék ebben az írásban némi segítséget nyújtani általam nagyra becsült családorvos kollégáknak.

A korai felismerés:
A mozgásszervi panaszok tengeréből ki kell választani azokat a betegeket, akiknek panaszai és fizikális vizsgálata, szisztémás, gyulladásos természetű reumatológiai betegségre utal. Ma már remélhetőleg közhely, hogy a reumatológia nem annyira a gerontológiával, mint inkább a klinikai immunológiával képez határterületet. A sokszor fiatal, életpályájuk elején, közepén tartó betegek, akiknél korai gyulladásos izületi tünetek jelennek meg – az elnyomorodástól menekülhetnek meg, ha a diagnózis a betegség hajnalán megszületik. Míg 10-15 évvel ezelőtt az immunrendszerre ható készítményeket csak akkor kezdtük bevezetni, amikor már a jellegzetes radiológiai elváltozások megjelentek, addig ez ma már „bűnnek” számít. Az elv az, hogy agressziv betegséget agressziven kezeljük. Ehhez pedig futni kell az idővel, hogy az izület pusztulásához vezető gyulladásos folyamatot mielőbb leállítsuk. A témában a leggyakoribb ( a magyar lakosság 1-1.5 %-át érinti), és a szakmában a leginkább kutatott idetartozó betegség a:

Rheumatoid arthritis (RA)

Definicó:
Az RA krónikus, progresszív, szisztémás, gyulladásos folyamat, amely elsődlegesen az ízületeket érinti, leggyakrabban középkorú felnőtteken. Háromszor gyakrabban nőknél jelentkezik. Az immunközvetített folyamatok számos klinikai tünetet, és destruktív ízületi elváltozást eredményeznek, amelyek jellemzőek a megbetegedésre. A betegséget szerológiailag reumatoid faktor pozitivitás jellemzi. Az RA típusosan szimmetrikus izületi gyulladás formájában manifesztálódik számos kis-és nagyizületben. A kórlefolyás jellegzetesen hullámzó. Az artritisz mellett egyéb, gyulladást kísérő tünetek is megjelenhetnek, mint fáradtság, izületi merevség, testsúlycsökkenés, láz/hőemelkedés. A betegek 20%-a súlyosan mozgáskorlátozottá válik. Extraartikuláris szövődmény az esetek 5-10%-ban fordul elő.

Mi okozza a betegséget?
A legegyszerűbb válasz, hogy nem tudjuk. Két markáns felfogás létezik: az autoimmunitás és az infekció, de a legvalószínűbb ennek a két tényezőnek az összekapcsolódása. Stastny, aki felfedezte a HLA-DR4 asszociációt felhívja a figyelmet a betegség kialakulásának esetlegességére, a nem genetikus, környezeti tényezők fontosságára. Az elmúlt 100 évben számos vírus és baktérium felmerült kiváltó tényezőként (mycobacterium, streptococcus, Mycoplasma, Yersinia, rubeola virus, Epstein-Barr vírus), azonban egyikkel kapcsolatban sem sikerült olyan okozati összefüggést találni, mint a reumás lázhoz, Lyme kórhoz vagy a hepatitis B vírushoz  kapcsolódó  polyartritiszek esetében .Több évtizedes intenzív kutatás ellenére az RA etiológiája tehát változalanul tisztázatlan. Az immupatológiai folyamatokat kiváltó antigén egyelőre ismeretlen. A folyamat maga ugyan számos részletében még mindig nem feltárt, de alapjaiban már ismert. Érdekes, hogy viszonylag újkori, „modern” betegségről van szó. A XV. század előtti képzőművészeti alkotásoknál, régészeti vizsgálatoknál nem találkoztak RA-ra jellemző ábrázolással/elváltozással. A patológiai folyamatokat a legszemléletesebben egy háromszöggel lehet ábrázolni. (1. ábra) Legelső a szinovitisz és szerozitisz megjelenése, másodiknak a reumás csomók és végül a vaszkulitisz jelentkezik. Ezek a változások a klinikai képben is ilyen sorrendben követhetők. A patológiai folyamatok hosszasan, krónikusan jelen vannak és másodlagos, fibrotikus átalakulásokhoz vezetnek.

Kik betegszenek meg?
Minden életkorban jelentkezhet a csecsemőtől a nyolcvanas éveikben járókig. Leggyakrabban mégis fiatal és középkorú egyéneknél fordul elő. Miután a betegség krónikus, de az élettartamot lényegesen nem befolyásolja, így sok az idős beteg.
Nőknél háromszor gyakoribb.
Pozitív családi anamnézis mellett gyakrabban fordulhat elő.
A környezeti tényezők szerepét igazolja, hogy a kaukázusi rasszban jelenik meg leggyakrabban, míg például az ázsiai előfordulása enyhébb lefolyású.

Milyen panaszokkal jelentkeznek a betegek?
A gyulladás jellemzőivel: fájdalom, duzzanat, melegség, merevség az izületekben, amelyhez a jellegzetes kora reggeli kézmerevség társul. Ez utóbbi 30 perctől több órán át is tarthat.
A panaszolt izületek megoszlása jellegzetes: szimmetrikusan, sok izület érintett a kézen a metacarpophalangealis (MCP) sor 85%-ban, a proximális interphalangealis (PIP) izületek 75%-ban, térd és bokaizületek 75%-ban, a metatarsophalangealis (MTP) izületek 70%-ban. De gyakran a könyök, az acromioclavicularis, a temporomandibularis és a cervicalis gerinc kisizületei egyaránt gyulladtak. Szinte nincs „kímélt” ízület!
A panaszok jelentkezhetnek hirtelen, egyik napról a másikra. Szinte hihetetlen betegnek, családnak, orvosnak, hogy az este még egészséges egyén, reggelre már nem tudja elfordítani a kulcsot a zárban, levert, fáradt, betegnek érzi magát.
Előfordulhat, hogy a panaszok nem klasszikusan, nem sok izületen jelentkeznek, hanem monoartikuláris formában, például egy térd visszatérő szinovitisze a beharangozó tünet. Előfordulhat palindrom kezdet, amikor megjelennek a gyulladás tünetei, majd hetekre/hónapokra visszavonulnak, majd ismét jelentkeznek. Olykor polymyalgia rheumatica képében – elsősorban idős betegeknél- a proximális izületek fájdalmas merevségével indul az RA.

Izületi vizsgálat:
A korai szakaszban az érintett ízületek érzékenyek és duzzadtak. Finoman megérintve, kissé megnyomva a panaszolt izületeket érzékelni lehet, hogy kóros folyamat indult el. A betegek ujjai olykor orsószerűen duzzadtak, a teljes ökölképzés nem kivitelezhető, kézhátunkkal érzékelhetjük az izületek melegségét is. Funkcionáltatva az ízületeket, felmérhető, hogy melyek érintettek. Rögzíteni kell a státuszban, hogy hány és mely izület volt érzékeny, illetve gyulladt, és a megjelenés szimmetrikus- e.

Radiológiai vizsgálat:
Mindenképpen az a törekvés, hogy még a radiológiai jelek kialakulása előtt szülessen meg a diagnózis. A jellegzetes rtg. elváltozásokkal azonban mégis tisztában kell lennünk. Három karakterisztikus jel észlelhető:
az izületi rés beszűkülése (porcpusztulás következménye),
az izület körüli (juxtaartikuláris) osteoporosis,
RA-ra jellegzetes eroziók kialakulása.
Gyanú esetén érdemes összehasonlító kéz és láb felvételt készíttetni. Átlagban azonban a betegség két éves fennállását követően alakulnak ki a jellegzetes elváltozások. Mivel ez túl hosszú idő, kezd előtérbe kerülni a speciális ultrahang diagnosztika, amely a lágyrész elváltozások jellemzésével képes a megfelelő diagnózis felé terelni a figyelmet.

Laboratóriumi vizsgálatok:
Általánosak:
A gyulladásos aktivitást egyszerű laboratóriumi vizsgálatokkal is felmérhetjük: a vörösvértest süllyedés, CRP, thrombocytaszám az aktivitással egyenes arányban, míg a haemoglobin szint fodított arányban változik.
Speciálisak:
A legjellemzőbb immunológiai teszt – amely azonban polyarthritis nélkül is jelen van a lakosság 10%-nál, ezért nem specifikus – a plazmasejtek által termelt különböző reuma faktorok. A reuma faktorok az IgG ellen termelődő ellenanyagok, amelyek az IgG molekula Fc –komponensével reagálnak.
A bonyolult immunpatológiai folyamatok ismerete a reumatológus szakorvos feladata. A családorvos által szelektált, és specialistához irányított betegnél részben a differenciál diagnózis, részben az extraarticuláris szövődmények felismerése érdekében részletesebb immunológiai vizsgálatok történhetnek. A szakorvos az RA diagnózisát az American College of Rheumatology (ACR) 1987-ben felülvizsgált kritéiumai alapján mondhatja ki.

Extraartikuláris elváltozások RA-ban
A rheumatoid artritisz ugyan döntően az izületeket érinti, azonban szisztémás autoimmun       
betegségről lévén szó, számos izületen kívüli manifesztáció is lehetséges. Ezek gyakran a  
családorvos szeme előtt jelennek meg először, ismeretük tehát fontos!

• Szubkután rheumatoid csomó, amely rendszerint erős korrelációt mutat a rheumatoid faktor titerrel.
• Vaszkulitisz ritka de az egyik legveszélyesebb klinikai megjelenése az RA-nak. Az IgM rheumatoid faktor igen magas titerben található szinte minden érintett betegnél. Az agressziv terápiás stratégia megjelenése óta ritkábban találkozunk súlyos vaszkulitisszel.
• Keretokonjunktivitisz szikka, szekunder Sjögren szindróma, amely magas rheuma faktor titerrel rendelkező betegeknél jelentkezik elsősorban, akiknél egyéb antitestek (pl.: ANA, SS-A [anti-Ro] vagy SS-B [anti-La ]) is jelen lehetnek.
• Szkleritisz, episzkleritisz, szkleromalacia performansz is előfordulhat.
• Tüdőelváltozás ritka, de pleuritis, pulmonális csomók, Caplan szindróma, intersticiális tüdőelváltozás olykor jelentkezhet. Ez utóbbi bázis terápiaként alkalmazott gyógyszerek mellékhatása is lehet.
• Szövődmények: megnövekedett érzékenység az infekciók iránt, amelyet a szteroid és immunszupressziv terápia még tovább fokozhat . Bizonyos malignomák gyakrabban fordulnak elő (Hodgkin kór, non-Hodgkin lymphoma és leukémiák). Súlyos, krónikus lefolyás mellett amyloidosisra is kell gondolni, amely a betegek 20%-nál megjelenhet.

Milyen betegségektől kell leggyakrabban elkülönítenini az RA-t?
A korai, akut szakaszban:
reaktiv artritisz, Reiter szindróma, virus artritiszek (pl. parovirus B19, Epstein-Barr virus, hepatitis B, rubeola), Lyme kór és kötőszöveti manifesztációval járó egyéb autoimmun betegségek (pl. polymyozitisz, szkleroderma és SLE) merűlhetnek fel.
A késői, krónikus szakaszban:
Inflammált osteoartritisz, köszvény, artritisz pszoriatika, Reiter szindróma jönnek számításba a differenciáláskor.

Kezelési lehetőségek, stratégiák, monitorozás
A jól felépített stratégiával rendelkező csapat tagjai: a beteg- orvos (családorvos, reumatológus)-gyógytornász, fizioterapeuta, család, társadalmi környezet. A terápiás arzenálban ennek megfelelően a gyógyszerek mellett, fizikai kezelések, beteg-és családképzés, társadalmi felvilágosítás és bizonyos esetekben sebészeti beavatkozás is szerepel.

Alapvető kezelési célok:

a.) fájdalomcsillapítás
b.) funkciók megtartása
c.) gyulladás csökkentése
d.) izület- és izület körüli képletek védelme
e.) progresszió kontrolálása és a szisztémás tünetek kivédése
f.) mellékhatások elkerülése (monitorozási irányelvek szerint)
A terápiás piramis, vagyis a diagnózis meghatározását követő lépéssorrend felállítása, az utóbbi két évtizeden belül akkorát változott, hogy a piramis fejre állításáról beszélünk. Azok a terápiás eszközök (betegségmodifikáló kezelések, más néven bázis terápiák), amelyekre régebben csak a folyamat progressziójával párhuzamosan szántuk rá magunkat, az azonnali teendők helyére kerültek, evvel az ú.n. „agresszív” terápiát valósítjuk meg. Ennek feltétele a korai izületi gyulladás felismerése, a lehető legkoraibb diagnózis.
A beteg és család felvilágosítás a diagnózist követő első lépés, amely folyamatosan jelen van az egész kórlefolyás során. Az információ motivációt kelt, amely szükséges muníció a folyamatosan támadó, krónikus betegség elleni küzdelemben. A képzett, tudatos beteg sok területen „kézbe tudja venni saját sorsát”, kevésbé válik kiszolgáltatottá a betegsége miatt.
A gyógytorna kezelésnek hasonló folyamatosággal kell jelen lennie az egész betegség időtartama alatt, a funkciók megőrzése és az izületek, izomzat védelme érdekében.

Gyógyszeres kezelés
Betegségmodifikáló, remisziót előidézó gyógyszerek/bázisszerek

• A pontos diagnózis felállítása után reumatológus szakorvos határozza meg, hogy melyik immunszupressziv illetve immunmoduláló hatású gyógyszert választja a betegnek. A hónapokon, sokszor éveken át szedett készítmények hatás-mellékhatás követése viszont a legtöbbször a családorvosra hárul.
• Chloroquin napi dózis 250mg. Háromhavonként szemészeti ellenőrzés szükséges a ritkán kialakuló retinopátia felismerése érdekében. Enyhe esetekben, különösen fiatal betegeknél első választásként adható.
• Szulfaszalazin kezelés 0,5-1,0g-al indul, majd fokozatosan napi 2-3g-ra emelkedik. A vérképet, májenzimeket, vesefunkciókat 2-3 hetente, majd 2-3 havonta kell ellenőrizni.
• Methotrexát az egyik leggyakrabban használt bázisterápia. Ez az elsőként használt készítmény középkorú, progressziv kórlefolyású betegnél. Hetente 7,5mg a kezdeti beállítás (24 órán belül 3 x 2,5mg). A betegség aktivításától függően az adag heti 25mg-ra is emelkedhet és más bázis szerrel való kombinálása is előfordulhat. Monitorozása a szulfaszalazinhoz hasonló. Fólsavhiány kivédésére ma már preventive adunk fólsavat
• Azathioprine napi 50-100mg-os dózisban viszonylag ritkában alkalmazott készítmény. A gyulladást fenntartó immunológiai folyamatokat befolyásoló szerepével, lehetséges dozirózásával több tanulmány foglalkozik . Májenzimeket és a vérképet kell ellenőrizni (ritkán makrociter anémiát okoz).
• Ciclosporin A-t fiatal, jelentős progressziót mutató betegek esetén alkalmaznak, gondos veseműködés és vérnyomás ellenőrzés mellett.
• Az eddig felsorolt készítmények hatása általában 6-12 hét között jelentkezik.
• Leflunomide, amelynek  két hét után már várható a hatása, 2003 január óta van forgalomban hazánkban. 10-és 20mg-os napi dózisban kell alkalmazni, és a vérkép mellett a májenzimeket kell rendszeresen ellenőrizni.

Nem szteroid gyulladáscsökkentők
A csoportba tartozó készítmények közös tulajdonsága: a.) fájdalom- b.) gyulladás- c.) lázcsillapítás. Mellékhatások tekintetében is közös a gasztrointesztinális kockázat. Az RA alapfolyamatait nem, de a gyulladás okozta tűneteket befolyásolják. Hasonlóak, mégis a betegek érzékenysége egyénileg különböző az egyes készítményekkel szemben. Ezért a betegség elején 2-3 hetes periódusokban váltott készítményekkel meg kell találni a beteg számára legmegfelelőbb gyulladás-és fájdalomcsökkentő készítményt.
A leghatékonyabb nem szteroid gyulladáscsökkentő kétségtelenül az indomethacin, de ennek van a legtöbb mellékhatása. Az újabban forgalomba kerülő szelektív COX-2 gátlók lényegesen kevesebb gastrointesztinális mellékhatást okoznak (  ugyanakkor 2004-ben már a második, gyakran használt COX 2 gátlót vonják ki a forgalomból kardiovaszkuláris szövődmények miatt!)
A nem szteroid készítményeket nem kombináljuk, mert a mellékhatásuk összeadódhat!
Fiatalabb korban a hosszú felezési idejű (nabumeton, piroxicam, tenoxicam), idős korban a rövid felezési idejű (ibuprofen, diclofenac, nifluminsav) vegyületeket részesítjük előnyben.
Fokozott mellékhatás veszély esetén (idős kor, fekély az anamnézisben, per os szteroid szedés) kerüljük a nem szteroid gyulladáscsökkentőt.

Szteroidkezelés
A múlt század 50-es éveiben az orvoslásba „csodafegyverként” berobbant szteroid sokat veszített fényéből. Ma már inkább „kétélű” fegyvernek lehet tekinteni, amelynek, megfelelő ideig, megfelelő dozírozásban alkalmazva jelentős hatása lehet. Lokálisan alkalmazva, gyulladt izületbe bejuttatva, tartós gyulladáscsökkentést lehet elérni. Erre a célra leginkább a triamcinolon hexacetonid alkalmas. Szájon át, gyorsan csökkentett lökésterápia formájában prednisolont adunk, amelynek folyamatos adagja lehetőleg a napi 4-5mg-t ne haladja meg. Ha a kezelés hónapokon át tart, ennél a dózisnál is várható mellékhatás (oszteoporózis, bőratrófia, vércukor emelkedettség, stb.). Tartós szteroid terápián lévő betegnél stressz helyzetben, műtét során, interkurrens betegség esetén meg kell emelni a napi dózist.

Biológiai készítmények
A patogenezis részleteinek megismerése utat nyitott a specifikus, célterápiás készítmények létrehozására, a molekuláris biológiai eszközeivel. Ez a stáció a reumatológiai kutatás talán eddigi legnagyobb eredménye (A három legnagyobb kutatási eredmény között van, időrendben: szteroidok, ízületi inplantáció és a biológiai terápiák). Miután az interleukin-1 és a tumor nekrózis faktorok (TNF) szerepe döntően ismert, létre lehetett hozni interleukin-1 receptor antagonistát és 3 anti-TNF készítményt, amelyek: etanercept, infliximab és adalumimab. Ennek a terápiának a gyors terjedését jelenleg az előállítással járó rendkívül magas költségek gátolják. Hazánkban még csak egyéni import formájában elérhetőek ezek a készítmények.

Sebészeti kezelés
Az ortopédiai beavatkozás a gyulladás fékezését, a deformitások csökkentését és a funkció helyreállítását illetve pótlását célozza. Műtétek hosszú listája tartozik ide a szinovectomiától az izületi protézisekig.

A cikkhez tartozó irodalom a szerzőnél megtalálható.